C'est en 985, dans une donation du comté de Melgueil, qu'apparaît pour la première fois le nom de Montpellier. Le 26 novembre 985, le comte Bernard de Melgueil (Mauguio) octroie au chevalier Guilhelm en échange de son dévouement l'ancien territoire situé entre l'antique Voie Domitienne, le Lez et La Mosson. Ses héritiers construiront sur leur nouveau fief un véritable bourg fortifié, doté d'un château et d'une chapelle qui deviendra la ville de Montpellier.
Bien plus jeune que ses voisines de la région comme Nîmes, Narbonne, Béziers ou Carcassonne, pour la plupart créées à l'époque romaine, la Seigneurie de Montpellier n'est créée qu'au XIe siècle. Située entre l'Espagne et l'Italie, proche de la Via Domitia et du port de Lattes, la ville connaît rapidement un important développement économique et culturel, attirant doreurs, orfèvres, drapiers et changeurs. Elle devient ainsi un centre d'échanges entre le nord de l'Europe, l'Espagne et le bassin méditerranéen.
L'agglomération moyennageuse était constituée par Montpellier sous la seigneurie des Guilhem et par Montpellieret sous la seigneurie des évêques de Maguelonne. Une enceinte fortifiée unique (la Commune Clôture) protégeait les deux entités. Deux tours subsistent de cette fortification (la Tour de la Babotte et la Tour des Pins).
Le Consulat - instauration d'une administration municipale quasi républicaine par des « consuls » - marque la fin de la dynastie des Guilhelm avec la mort de Guilhelm VIII le 9 novembre 1202.
Au Moyen Âge, son église Notre-Dame-des-Tables constitue une étape renommée pour les pèlerins partant vers Saint-Jacques-de-Compostelle. Cet afflux de pèlerins provoque la naissance et l'extension d'institutions charitables et hospitalières. Des médecins juifs et arabes chassés d'Espagne se retrouvent à l'École de Médecine de Montpellier, fondée en 1220 par la cardinal Conrad, légat du pape Honorius III. (Discussion : Les juifs et les "arabes" (musulmans serait plus exact), n'ont pas été expulsés d'Espagne à cette époque. Les juifs qui n'ont pas voulu se convertir au christianisme ont été expulsés par les rois catholiques fin XVe. Quant aux musulmans, seule une partie des "morisques" de certaines régions d'Espagne - descendants de musulmans convertis depuis plusieurs générations au christianisme - ont été expulsés vers l'Afrique du Nord au cours du XVIIe siècle. On est donc loin de 1220, époque à laquelle il faut le rappeler, Montpellier était une possession aragonaise (1204-1349). Il semble donc logique que des citoyens aragonais, de quelque religion que ce soit, viennent étudier ou enseigner à Montpellier). La renommée de la plus ancienne faculté de médecine est déjà immense à la fin du XIIIe siècle.
Placée sous la tutelle des rois d'Aragon après le mariage de Pierre II d'Aragon (1176-1213), roi d'Aragon et comte de Barcelone, avec Marie de Montpellier, le 15 juin 1204, la ville connaît son apogée. Pierre II accorde aux habitants les franchises et libertés qu'ils réclament. Leur fils Jacques Ier, natif de Montpellier, y entretient une cour brillante.
Jacques Ier ayant résolu de partager ses Etats entre ses deux fils Pierre et Jacques, la Seigneurie de Montpellier devient possession de Jacques II, Roi de Majorque et Comte de Roussillon, en 1276. La ville restera sous tutelle du royaume de Majorque jusqu'en 1349.
En 1289, les Écoles de Médecine et de Droit de Montpellier, réputées comme centres d'érudition ouverts aux pensées juive et arabe, se voient accorder le statut officiel d'Universités par le pape Nicolas IV. Vendue au royaume de France en 1349, Montpellier est alors considérée comme la deuxième ville du royaume. Mais au cours de la seconde moitié du XIVe siècle, des épidémies successives déciment plus du tiers de sa population.
